Au Moyen-Âge le millepertuis était une plante « sacrée » fréquemment accrochée dans la maison en guise de protection contre les mauvais esprits et la foudre.
Les usages populaires sont innombrables et remontent à la nuit des temps en cas de brûlures, contusions ou traumatismes divers. Son huile traitait toutes les blessures : « l’huile de millepertuis est bonne pour guérir les plaies et l’enflure en l’appliquant chaudement avec de la charpie ».

En usage externe les propriétés cicatrisantes de l’huile de fleurs de millepertuis sont bien attestées.

Par son hypéricine (antivirales), son huile essentielle, ses tanins condensés et son hyperforine (antibiotique, anti-inflammatoire), la plante est un antibactérien, un astringent et un cicatrisant. Troubles du sommeil avec une lassitude nerveuse : boire 3 à 4 tasses par jour d’une infusion préparée avec 15 à 30 g de sommités fleuries par litre d’eau, laisser infuser 10 minutes et filtrer. Plaies, contusions, myalgies, brûlures : en application locale, huile de fleurs de millepertuis préparée par macération de sommités fleuries dans de l’huile d’olive (ou une autre huile de 1ère pression à froid de qualité), en la laissant plusieurs jours, voire semaines au soleil jusqu’à obtention d’une coloration rouge.

Pour un effet antidépresseur de fortes doses sont nécessaires (extrait sec par exemple). Attention : par voie orale, la plante présente des interactions avec divers médicaments comme ceux contenant de la digoxine, de la théophylline, avec les contraceptifs oraux, les antidépresseurs et  les triptans (antimigraineux). Il est impératif de demander conseil à votre médecin et pharmacien. Eviter de s’exposer au soleil car la plante est photosensibilisante.